ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος: Έλληνες ερευνητές πιο κοντά στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

Η χημειοθεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου είναι συχνά αναποτελεσματική λόγω της χαμηλής εκλεκτικότητας και υψηλής τοξικότητας των ουσιών που χρησιμοποιούνται. Μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική θεραπευτική οδός είναι η χρήση του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενή (ανοσοθεραπεία). Τέτοιες προσεγγίσεις όμως δεν έχουν φέρει ακόμα τα αναμενόμενα αποτελέσματα σε κλινικό επίπεδο. Έχει αρχίσει να αναγνωρίζεται ότι αυτό οφείλεται σε ένα μεγάλο βαθμό στο χαμηλό επίπεδο κατανόησης που έχουμε για το πως ακριβώς το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να διακρίνει ποια κύτταρα είναι καρκινικά και το πως ο καρκίνος μαθαίνει να αποφεύγει το ανοσοποιητικό σύστημα.

Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί ότι καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφοντας τα «σήματα» που δίνει το κάθε κύτταρο όταν είναι άρρωστο. Τέτοια σήματα, που ονομάζονται αντιγονικά πεπτίδια, σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να καταστρέφονται από ένζυμα μέσα στο κύτταρο που ονομάζονται αμινοπεπτιδάσες, με εξέχον παράδειγμα την αμινοπεπτιδάση ERAP1. Έχει δειχθεί ότι μπλοκάρισμα αυτού του ενζύμου μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και σε πλήρη ανάρρωση πειραματόζωων από καρκινικούς όγκους. Αν και θεωρητικά το μπλοκάρισμα της ERAP1 μπορεί να επιτευχθεί φαρμακευτικά από ουσίες που ονομάζονται αναστολείς,  η ανάπτυξη αναστολέων για την ERAP1 είχε αποδειχθεί ιδιαίτερα δύσκολη.

Μάλιστα, αν και έχουν περάσει περισσότερα από 10 χρόνια από την ανακάλυψη της ERAP1, καμία ερευνητική ομάδα στο κόσμο δεν έχει ανακοινώσει την ανάπτυξη αποτελεσματικών αναστολέων για αυτό το ένζυμο. Ερευνητές του ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος μαζί με ερευνητές από το Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών και σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο του Michigan στις ΗΠΑ και το Πανεπιστήμιο του Southampton της Βρετανίας, βασιζόμενοι σε πολυετείς μελέτες αυτού του ενζύμου, χρησιμοποιήσαν μια πολυθεματική προσέγγιση για το σχεδιασμό αναστολέων που ονομάζεται «κατευθυνόμενος από τη δομή ορθολογικός σχεδιασμός». Με αυτή την προσέγγιση κατάφεραν να αναπτύξουν χημικές ουσίες που μπλοκάρουν αποτελεσματικά αυτά τα ένζυμα και  έδειξαν ότι αυτές οι ουσίες έχουν την ικανότητα να ενεργοποιήσουν την παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων. Μάλιστα, κατάφεραν να δείξουν ότι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούσαν, παρουσία αυτών των αναστολέων, να αναγνωρίσουν αποτελεσματικά καρκινικά κύτταρα που κανονικά διαφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος και δημιουργούν καρκινικούς όγκους σε πειραματόζωα. Τα αποτελέσματα αυτά εδραιώνουν για πρώτη φορά ότι η φαρμακολογική αναστολή ενζύμων που καταστρέφουν αντιγονικά πεπτίδια μπορεί να αποτελέσει μια νέα πολλά υποσχόμενη διέξοδο για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Με αυτό τον τρόπο ανοίγουν τον δρόμο σε μελλοντικές μελέτες για τη βελτιστοποίηση και την αξιολόγηση πιθανών κλινικών εφαρμογών αυτής της κατηγορίας αναστολέων.

Zervoudi E, Saridakis E, Birtley JR, Seregin S., Reeves E, Kokkala P, Aldhamen YA, Amalfitano A, Mavridis IM, James E, Georgiadis D* and Stratikos E*. A rationally designed inhibitor targeting antigen-trimming aminopeptidases enhances antigen presentation and cytotoxic T-cell responses.

Proc Natl Acad Sci USA, 2013 in press.